隨著近年來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化診療的蓬勃發(fā)展，伴隨診斷作為其中重要環(huán)節(jié)，也得到各國監(jiān)管部門的重視，均積極制定相關(guān)政策，助推伴隨診斷行業(yè)健康發(fā)展。

　　什么是伴隨診斷？

　　2014年8月6日，F(xiàn)DA發(fā)布的《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則)》，明確提出了伴隨診斷(CompanionDiagnostics，CDx)的概念。

　　伴隨診斷是一類能夠提供特定藥物應(yīng)用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設(shè)備。在診斷設(shè)備和對應(yīng)藥物的標(biāo)簽使用說明中規(guī)定，伴隨診斷與對應(yīng)治療藥物一起使用，包括同類治療藥物。

　　伴隨診斷產(chǎn)品對于安全有效地使用相關(guān)治療產(chǎn)品至關(guān)重要，主要包括以下幾方面：識別最有可能從某種治療產(chǎn)品中獲益的患者；識別可能因使用特定治療產(chǎn)品而增加嚴(yán)重副作用風(fēng)險的患者；監(jiān)測患者對治療產(chǎn)品的反應(yīng)，以便調(diào)整治療方案(如時間、劑量、停藥),提高安全性或有效性；識別經(jīng)過研究證實(shí)的對特定藥物安全有效的特定群體患者，同時其他群體中該治療藥物的安全性和有效性的信息不足。

圖  伴隨診斷的意義示意圖

　　2020年8月13日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱國家器審中心）公開發(fā)布《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿》并征求意見，這是國內(nèi)發(fā)布的第一個關(guān)于伴隨診斷試劑的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則明確指出，伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進(jìn)行檢測，其結(jié)果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括確定最有可能從藥物中受益的患者、確定該藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險較大的患者以及確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。目前，國內(nèi)沒有關(guān)于伴隨診斷的正式官方定義，基本與國際定義一致。

　　國內(nèi)外伴隨診斷發(fā)展歷程

　　美國的伴隨診斷研發(fā)和注冊實(shí)踐起步較早

　　最早在20世紀(jì)70-80年代，乳腺癌患者雌激素受體檢測結(jié)果與他莫昔芬等內(nèi)分泌療法密切相關(guān)，顯示出診斷試劑檢測結(jié)果與治療產(chǎn)品對患者的共同作用。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)赫賽汀Herceptin及其伴隨診斷試劑HercepTest上市。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，多個伴隨診斷試劑與治療藥物相結(jié)合使測試變得更加復(fù)雜。藥物-伴隨診斷的共同開發(fā)正受到全球藥企和診斷試劑企業(yè)越來越多的重視。

　　2006年，F(xiàn)DA提出藥物和試劑盒共同開發(fā)的理念，伴隨診斷的概念被首次提出。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(Draft)(體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則(草案))》，并于2014年正式發(fā)布，其中明確提出了CDx的概念。這是第一個CDx的基本指南，明確了靶向藥物和注冊試劑同期開發(fā)的必要性。

　　2016年，F(xiàn)DA發(fā)布《PrinciplesforCo-developmentofanInVitroCompanionDiagnosticDevicewithaTherapeuticProduct《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案》(Draft),對治療藥物與伴隨診斷試劑的共同開發(fā)提出基本的原則。2018年，F(xiàn)DA發(fā)布伴隨診斷分類標(biāo)簽指南草案，并于2020年正式發(fā)布《DevelopingandLabelingInvitroCompanionDiagnosticDevicesforaSpecificGroupofOncologyTherapeuticProductsCDxtherapeutic》(基于特定類腫瘤治療藥品的伴隨診斷試劑研發(fā)與說明書指南)》，提出藥以群分的概念。目前，美國FDA對伴隨診斷的監(jiān)管相對比較成熟。

　　歐盟和日本的伴隨診斷緊跟美國步伐

　　歐盟最早于2010年發(fā)布《Reflectionpaperonco-developmentofpharmacogenomicsbiomarkersandAssaysinthecontextofdrugdevelopment(藥物開發(fā)中的藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物和檢測方法共同開發(fā)的反思)》，其中提到伴隨診斷。從2013年歐盟議會對伴隨診斷試劑定義的修正案到2015年歐盟新版體外診斷試劑法規(guī)對伴隨診斷試劑的定義，歐盟對伴隨診斷的監(jiān)管政策不斷進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整后與美國比較接近。歐盟于2017年發(fā)布的體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)IVDR(REGULATION(EU）2017/746)中明確把伴隨診斷器械分為C類，并對符合性評估規(guī)定了特殊要求。“伴隨診斷”是指對于相應(yīng)藥品的安全和有效使用而言必不可少的器械，以便在治療之前和/或治療期間識別最可能受益于相應(yīng)藥品的患者；在治療之前和/或治療期間識別可能由于使用相應(yīng)藥品治療而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險增加的患者。

　　日本也于2013年發(fā)布《NotificationonApprovalApplicationforInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴隨診斷試劑與藥物申請審批通知)》，另一篇發(fā)布的《TechnicalGuidanceonDevelopmentofInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴隨診斷與藥物開發(fā)的技術(shù)指引)》等相關(guān)指南，明確伴隨診斷試劑的定義以及“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合開發(fā)的注意事項(xiàng)等。

　　國內(nèi)伴隨診斷相關(guān)規(guī)范發(fā)展迅速

　　中國的伴隨診斷相關(guān)規(guī)范相對起步稍晚，但從2014年開始先后推出了一系列相關(guān)指導(dǎo)原則，并于2020年正式發(fā)布第一個伴隨診斷的指導(dǎo)原則。

　　2014年，國家器審中心發(fā)布《腫瘤個體化治療相關(guān)基因突變檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；2017年，國家器審中心發(fā)布《人表皮生長因子受體2基因擴(kuò)增檢測試劑盒（熒光原位雜交法)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；2018年，國家器審中心發(fā)布《人表皮生長因子受體(EGFR)突變基因檢測試劑(PCR法)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》；2019年，國家器審中心發(fā)布《腫瘤相關(guān)突變基因檢測試劑(高通量測序法）性能評價通用注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　2020年，國家器審中心發(fā)布征集伴隨診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)信息并啟動編制《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，并相繼發(fā)布《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》等，對腫瘤伴隨診斷試劑的臨床試驗(yàn)提出指導(dǎo)意見。其中，《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的相關(guān)意見與FDA指導(dǎo)原則基本思想相似。

　　值得關(guān)注的是，《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》是國內(nèi)發(fā)布的第一個伴隨診斷試劑的指導(dǎo)原則，其中明確指出伴隨診斷試劑的臨床試驗(yàn)包括臨床檢測準(zhǔn)確性研究和伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證兩部分。其中，伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證可以通過共同開發(fā)(Co-development)、橋接(Bridging)和跟隨(Follow-on)三種途徑實(shí)現(xiàn)。

　　綜上可見，國內(nèi)外伴隨診斷行業(yè)的監(jiān)管體系逐步完善，有利于治療藥物和伴隨診斷試劑的快速注冊和拓展市場。（作者單位：泰格捷通）